Din hudsykdom - vårt fokus!

PEF Norge

Biologisk behandling: Hvilken risiko er det for pasientene?

I medlemsbladet Hud & Helse 4 - 2016 publiserte vi en fagartikkel om bivirkningsprofil ved biologisk behandling. Eksklusivt er artikkelen nå tilgjengelig også for andre interesserte.

Bilde: Biologisk behandling: Hvilken risiko er det for pasientene?

Psoriasis tilhører gruppen av immunmedierte inflammatoriske sykdommer (IMID). Dette er en gruppe sykdommer som kjennetegnes av akutt og/eller kronisk betennelse med dysfunksjonelle immunreaksjoner. I denne gruppen finner vi også sykdommene psoriasisartritt, Bechterew sykdom, revmatoid artritt (RA) og betennelsestilstander i tarm (Morbus Crohn og Ulcerøs kolitt). Sykdomsgruppen er ganske vanlig, og det er beregnet at 5-7 % av befolkningen i den vestlige del av verden er affisert.

Behandling av IMID-sykdommene fokuserer på hurtig innsettende sykdomskontroll med fokus på å redusere betennelsen, forhindre vevsskade, og dersom mulig sikre at pasienten kommer i langtidsremisjon fra sin sykdom. Dette oppnås ved å bruke steroider, tradisjonell immundempende behandling eller biologisk behandling hvor TNF-blokkere frem til nå har vært dominerende. Alt i 1998 kom de første biologiske medikamentene (TNF-blokker) til behandling av betennelsestilstander i tarm og revmatoid artritt.

De første godkjenningene av biologiske medikamenter på psoriasisartritt forelå i 2002 (etanercept), etterfulgt av infliximab i 2004, adalimumab i 2005, golimumab 2009 og certolizumab 2013. Først i 2004 ble første TNF-blokker (etanercept) godkjent for plakkpsoriasis, mens godkjenning på infliximab og adalimumab forelå i henholdsvis 2005 og 2008. Etterhvert har det også kommet til flere og andre virkningsmekanismer (ustekinumab 2009, secukinumab 2015).

Biologisk behandling skiller seg fra ordinær medikamentell behandling på flere områder. For det første består disse legemidlene av store komplekse molekyler, som produseres av levende organismer, mens ordinær systemisk behandling kan fremstilles i et reagensglass på disken i et laboratorium. For det andre kan biologisk behandling kun gis enten i form av injeksjon i huden eller intravenøst, mens ordinære medisiner kan inntas som tablett.

Langtidssikkerhet

For flere av de kroniske betennelsessykdommene har biologisk behandling fullstendig revolusjonert utfallet av sykdommen, med betydelig positiv påvirkning på livskvalitet for pasienten. Med så potent behandling, ble det også stilt kritiske spørsmål vedrørende langtidssikkerhet ved bruken. De kliniske studiene som lå til grunn for at biologisk behandling ble godkjent har svært kort observasjonstid, hvor studietiden går over 10–30 uker for de aller fleste. Med så kort observasjonstid kan en ikke si noe om langtidssikkerheten for brukeren.

Selv om konklusjonen fra alle disse kliniske studiene er at sikkerheten er god, og at en ikke har sett økt risiko for noen spesielle bivirkninger bortsett fra infeksjoner, er det legitimt å stille spørsmålstegn ved om observasjonstiden har vært for kort. I dag er det stort fokus på sikkerhetsdata, og mange land har opprettet egne kvalitetsregistre over sine pasienter som får biologisk behandling. Dette fordi en på den måten bedre kan fange opp bivirkninger og komplikasjoner som først kan komme over tid.                           

Hva er en spesielt opptatt av å kunne fange opp?

Det er spesielt fokus på om det foreligger økt risiko for infeksjoner, kreft, hjerte-kar sykdom, nevrologisk sykdom eller om andre bivirkninger etter hvert vil utkrystallisere seg. Vi skal her gå igjennom det som foreligger av relevant litteratur på området, for å beskrive dagens situasjon.

Selv om det meste som vi vet vedrørende risiko ved bruk av biologisk behandling av immunmedierte inflammatoriske sykdommer kommer fra forskning på revmatiske og inflammatoriske tarmsykdommer, har vi etter hvert for psoriasis fått mer robuste data fra to store registerstudier, henholdsvis Psolar-studien og PsoBest-registeret. Mens Psolar-studien i alt hovedsakelig baserer seg på Nord-amerikanske pasienter (90 % fra USA og Canada, resterende fra Europa, Midtøsten og Latin-Amerika) er PsoBest en ren tysk database. I Psolar-studien er oppfølgingstiden for pasientene satt til 8 år, for på den måten å fange opp langtidseffekten utover det en har i fase-II og -III studier, som tidligere ble nevnt sjelden strekker seg lenger enn 30 uker.

Kreft

Spesielt har spørsmålet om kreftutvikling ved immunmodulerende behandling fått stor oppmerksomhet. Immunsystemet vårt har som en av mange oppgaver å bedrive immunovervåkning. Ved å gjenkjenne visse strukturer på celleoverflaten, kan spesielle «drepe»-T-lymfocytter-og-NK (Natural killer)-celler fjerne potensielle eller ferdig utviklede kreftceller. Når immundempende medisin blir gitt til en pasient med kronisk betennelse, er det blitt postulert at denne egenskapen til immunsystemet blir nedsatt, med påfølgende økt risiko for kreftutvikling. I tillegg er det kjent at kronisk betennelse som forekommer ved både psoriasis og i enda større grad ved psoriasisleddgikt, revmatoid artritt og betennelsessykdommer i tarm kan ha kreftfremkallende egenskaper i tillegg til krefthemmende egenskaper. 

Hva har vi så av data som kan hjelpe oss til å svare på dette vanskelige spørsmålet, om biologisk behandling virkelig kan gi økt fare for kreft? For å kunne uttale oss, må vi vite noe om hva risikoen er for å utvikle kreft uten noen form for behandling, dersom en har en av disse sykdommene.

Store epidemiologiske undersøkelser har vist at det er forskjeller mellom ulike betennelsessykdommer. Mens kreft og dødsrisiko er sammenlignbar med den generelle befolkningen hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (Morbus Crohn=CD og Ulcerøs Kolitt=UC) er den noe økt hos pasienter med revmatoid artritt (RA) og psoriasis. For RA-pasientene er det observert en dobling av risikoen for å utvikle lymfekreft, og en mindre økt risiko for å få lungekreft. For denne pasientgruppen har en ikke sett en ytterligere økning i krefttilfellene når en bruker biologiske preparater med unntak av det som betegnes som Non Melanoma Skin Cancer (NMSC), som på norsk står for hudkreft av ikke føflekk type. Spesielt når en kombinerte et biologisk preparat med Methotrexate, så en at denne risikoen var økt.

Ved inflammatoriske tarmsykdommer var det kun en økt kreftrisiko ved Crohns sykdom, men ikke ved ulcerøs kolitt. Økt antall krefttilfeller var først og fremst sett i magetarmregionen, forårsaket av den kroniske pågående betennelsen i slimhinnen. Vi har begrenset med data tilgjengelig for å kunne si noe sikkert om denne risikoen for kreftutvikling, øker eller faller ved biologisk behandling. Det som er av data, indikerer at antall krefttilfeller i tarm kan være noe avtagende, men det etterspørres flere studier. Også her ses en liten økning i NMSC først og fremst hos de pasientene som står på Imurel eller tilsvarende.

Også ved psoriasis er det sett økning av NMSC, samt alkohol- og røykerelaterte kreftformer. Den økte kreftrisikoen som er blitt påvist hos pasienter med alvorlig psoriasis, kan eventuelt skyldes påvirkning fra samtidig gitt systemisk behandling. Det er kjent at både PUVA, ciclosporin and anti-TNF-blokkere gir økning i risikoen for NMSC hos psoriasispasienter. I både Psolar-studien og PsoBest-studien er det så langt ikke sett tegn til økt forekomst av kreft utover dette. Det er heller ikke blitt påvist forskjeller mellom de ulike biologiske preparatene vedrørende kreftutvikling.

Infeksjoner

Mye av det vi vet vedrørende biologisk behandling og infeksjoner kommer fra studier utført på RA og IBD-pasienter, mens det frem til nylig har vært mindre kunnskap på psoriasispasientene. For både RA og IBD-pasienter er det mye data som indikerer at disse to store sykdomsgruppene har mer infeksjon i utgangspunktet, sammenlignet med både psoriasispasientene og den generelle befolkning. I den siste Psolar-rapporten som tok for seg infeksjoner, inngikk 11466 pasienter med 23311 pasientår. Det fremkommer der at Infliximab har en noe høyere risiko for å kunne gi brukeren infeksjoner, sammenlignet med de andre TNF-hemmerne. På den annen side kommer ustekinumab betydelig bedre ut, og har en risikoprofil som er sammenlignbar med placebogruppen. I den tyske PsoBest-studien ble det ikke gjort en tilsvarende oppsplitting, men det forelå ingen forskjell i rapportert infeksjonsfrekvens mellom de som fikk biologisk behandling, og de som fikk annen konvensjonell systemisk behandling.

Hjertekar

Både ved revmatoid artritt og psoriasis er det vel dokumentert at det er økt risiko for hjerte-karsykdom inklusive hjerneslag. Beregninger anslår at det er 50 % økt risiko hos RA-pasientene, og at denne risikoen er relatert til akselerert påvirkning fra subklinisk arteriosklerose, som har utviklet seg før pasienten har fått RA-diagnosen. En har hos denne gruppen sett tilbakegang av hjerte-karsykdom hos de som har fått immundempende behandling og spesielt TNF blokkere. Tilsvarende funn har en gjort hos psoriasispasienter.

I en dansk registerstudie ble hjertekarkomplikasjoner redusert med ca. 50 % hos de som fikk biologisk behandling. I en metaanalyse som konsentrerte seg om randomiserte kontrollerte studier som er gjort på alle grupper av biologisk behandling (TNF-blokkere, anti-IL-12/23 stoffer og anti-IL-17 stoffer) ble det ikke påvist noen signaler som indikerte økt risiko for hjerte-karsykdom. Slik overvåking er likevel relevant da briakinumab, en annen IL-12/23 hemmer under klinisk utprøving, gav økt forekomst av hjerteinfarkt, hjerneslag og dødsfall relatert til hjerte-kar hos studiepasientene.

Disse hendelsene medførte at medikamentet ble trukket fra markedet. Det har derfor også blitt stilt spørsmålstegn vedrørende ustekinumab, som har samme virkningsmekanisme. En har heldigvis ikke i de ulike kliniske studiene sett tegn til samme utfall som ved briakinumab. Heller ikke i verdens største registerstudium; PSOLAR-studien, har en sett signaler som indikerer at ustekinumab gir økt hjertekar-risiko. Spørsmålet om sikkerhet er likevel legitimt, da en fase-II studie på ustekinumab viste økning i serumkonsentrasjonen av det proarterogeniske (øker avleiring av materiale på innsiden av blodåreveggen) stoffet IL-12/23P40 i uke 12 med normalisering i uke 32.

Konklusjon

Det er ikke sett økt risiko for alvorlige hjerte-karhendelser eller kreftutvikling ved bruk av biologisk behandling så langt. Det er signaler som tyder på at biologisk behandling kan ha en beskyttende virkning mot uønskede vaskulære hendelser. Ved IBD er det også mulige signaler på reduksjon i antall mage–tarm-krefttilfeller, ved at betennelsesprosessene blir dempet. Selv om TNF-blokkere er funnet å gi større risiko for infeksjoner enn ustekinumab, må en ta med i regnestykket at moderat til alvorlig psoriasis i seg selv kan gi betydelig økt fare for utvikling av skadelige komorbiditeter, med tidligere død som følge.

Det er mye diskusjon i fagmiljøet om når en skal avslutte biologisk behandling. Mange foreslår at en ved klinisk remisjon bør vurdere dette sterkt, og heller starte opp med biologisk behandling på nytt ved tilbakefall. En slik «av og på»-behandlingsstrategi vil gi mindre permanent gunstig påvirkning på de betennelsesdempende stoffene. Det er således grunn til å tro at en slik strategi over tid, vil gi mindre positiv forebyggende effekt mot følgesykdommer, selv om den kanskje gir færre langtidsbivirkninger.

«Kreftspøkelset» vil det nok enda ta flere år før vi får et endelig svar på. Jeg minner om at det tok mer enn 20 år med PUVA-behandling før en etter hvert forstod at det var en sammenheng med antall behandlinger, og utvikling av plateepitel carcinom. I dag vet vi så mye mer, og kan sette mer entydige behandlingsgrenser. Vi er ikke kommet dit enda, når det gjelder biologisk behandling.

Vil du bli medlem i Psoriasis- og eksemforbundet og motta Hud & Helse 4 ganger årlig? Da kan du klikke her.

Tekst: Kåre–Steinar Tveit, Seksjonsoverlege, Hudavdelingen Haukeland Universitetssjukehus
Foto: Haukeland Universitetssjukehus
Illustrasjon: IstockPhoto

Tilbake
Psoriasis- og eksemforbundet Postboks 6547 Etterstad, 0606 Oslo | Besøksadresse: Grenseveien 99, 0663 Oslo | post@pefnorge.no
Vi har telefontid alle hverdager kl. 09.00-15.00, tlf. nr: 23 37 62 40
Instagram